Được thành lập vào năm 1879, trường THPT Nguyễn Đình Chiểu là trường Trung học đầu tiên ở Nam Bộ.
Trong khuôn viên rộng hơn 2ha, những dãy nhà được xây dựng hài hòa, đậm dấu ấn kiến trúc Pháp. Cổng chính ở đường Hùng Vương và một cổng phụ ở đường Lê Lợi.
Những công trình kiến trúc thuộc địa được người Pháp làm rất chuyên nghiệp. Tất cả hồ sơ những công trình này đều còn lưu trữ ở Pháp, đến hạn sử dụng thì họ đều gửi một thư cám ơn chúng ta đã sử dụng công trình, cho biết công trình được thiết kế vào năm nào, báo công trình đã hết hạn sử dụng. Hiện nay, trong sự tiếc nuối của toàn TP, những cảnh quan tuyệt đẹp, những mái nhà rêu phong bao đời đang dần bị đập bỏ và thay thế bởi những dãy lớp học hiện đại hơn. Một vài kiến trúc như thư viện trường và gian nhà làm việc của Hiệu trưởng thời Pháp được giữ lại nhằm mục đích bảo tồn, nhưng ngưng hoạt động, vì tất cả đều đã quá hạn sử dụng.
Trong suốt 136 năm, trường lưu giữ và tiếp nối truyền thống dạy giỏi - học giỏi. Từ khi thành lập cho đến thời Mỹ Diệm, Nguyễn Đình Chiểu là trường trung học quy tụ học sinh của 7 tỉnh đồng bằng sông Cửu Long, nơi đây đã tập hợp nhiều nhà giáo nổi tiếng chẳng những về đức độ, về chuyên môn mà còn ở tấm lòng yêu nước, tinh thần cách mạng như giáo sư Nguyễn Văn Chì, giáo sư Lê Văn Chí… Nổi tiếng về dạy giỏi như thầy Trần Văn Ất, thầy Lê Quan Nghĩa, thầy Nguyễn Anh Bổn… GS Trần Đại Nghĩa và nhà văn Hồ Biểu Chánh là cựu học sinh của trường này. Nhiều thế hệ học sinh giành được giải cao trong các kỳ thi cấp quốc gia, đạt được nhiều thành tựu lớn trên con đường sự nghiệp, vẫn lưu giữ mãi hình ảnh ngôi trường cổ kính, thân thương, từng gian phòng học, hành lang, hội trường, mái vòm rêu phong... trong tận đáy lòng. Niềm tự hào mang tên Trường THPT Nguyễn Đình Chiểu.
